О комбинированной терапии гипотиреоза с помощью LT3+LT4: мнения эндокринологов США и Великобритании
Согласно клиническим рекомендациям Американской тироидной ассоциации (ATA), а также Британского фонда заболеваний щитовидной железы применение левотироксина (LT4) при лечении заболеваний щитовидной железы является стандартной терапией. Проведение клинических испытаний не было обнаружено преимуществ при добавлении лиотиронина (LT3).
LT4 стал предпочтительным выбором лечения с тех пор как было установлено, что щитовидная железа изначально производит прогормон тироксин (Т4), который превращается в активный гормон - трийодтиронин (Т3). Период полувыведения T4 имеет равен приблизительно неделе, тогда как период полувыведения T3 составляет менее одного дня. Большинству пациентов достаточно было принимать Т4 и позволять организму совершать преобразование T4 в Т3. Исключение составляли 5%-10% пациентов, которые утверждают, что такая терапия им не помогает. Есть ли проблема в применении LT3 при их лечении?
Четыре специалиста в области заболеваний щитовидной железы (их мнения представлены ниже) называют комбинированную терапию LT3+LT4 противоречивой. Они считают, что ее применение является экспериментальным и такую терапию нужно проводить с большой осторожностью.
«Никто не отрицает, что левотироксин использовался десятилетиями, и подавляющее большинство пациентов удовлетворены таким лечением, но определенное меньшинство не удовлетворено», - говорит Дуглас С. Росс, доктор медицины, профессор медицины Гарвардской медицинской школы и содиректор Тиреоидологической коллегии Массачусетской многопрофильной больницы штата Массачусетс в Бостоне. «Почему бы не попытаться имитировать нормальный уровень в крови, используя T4 и T3?»
«Несомненно, некоторые пациенты скажут вам, что в тот день, когда они перешли от терапии левотироксином к комбинированной терапии, в их мозгу «загорелась лампочка», или что они «снова способны мыслить». По словам Антонио К. Бьянко, доктора медицинских наук, профессора медицины и вице-декана по клиническим вопросам в Медицинском центре Университета Раша в Чикаго, Иллинойс, нечто подобное и должно было произойти.
О ЧЕМ ГОВОРИТСЯ В КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЯХ
Мнение профессора Бьянко особенно интересно тем, что он был сопредседателем целевой группы, которая подготовила последние клинические рекомендации по лечению гипотиреоза ATA в 2014 году, в которых делается вывод о том, что применение LT4 должно оставаться стандартным выбором при лечении гипотиреоза: «Мы не нашли убедительных доказательств превосходства альтернативных препаратов (например, комбинированной терапии сочетанием левотироксина и лиотиронина или терапией с помощью экстракта щитовидной железы или другими препаратами) по сравнению с монотерапией левотироксином для улучшения состояния здоровья». Даже среди пациентов, которые «плохо себя чувствуют при применении одной только терапии левотироксином», в настоящее время недостаточно доказательств для поддержки обычного испытания сочетания левотироксина и лиотиронина за рамками формального клинического испытания».
«У нас просто нет данных, чтобы изменить мнение о том, что добавление гормона T3 к T4 действительно станет в результате превосходным средством», - утверждает Джеймс Хеннесси, доктор медицины, директор Отделения клинической эндокринологии Медицинского центра Beth Israel Deaconess, Бостон, Массачусетс.
В Клинических рекомендациях Европейской тиреоидологической ассоциации говорится, что «комбинированная терапия должна рассматриваться исключительно как экспериментальное лечение», контролируемое «аккредитованными терапевтами/эндокринологами», и следует прекратить такое лечение, если через три месяца не наступит улучшений».
В самых последних опубликованных Клинических Рекомендациях, подготовленных Итальянской тиреоидологической ассоциацией, говорится, что комбинированная терапия «обычно не рекомендуется», но ее испытание «может рассматриваться как стремление улучшить лечение или попытка улучшить субъективное ощущение качество жизни пациента».
ОТСУТСТВИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ В НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЕ
Комбинированное лечение, несомненно, используется; по оценкам профессора Бьянко, около половины пациентов с гипотиреозом ссылаются на него. Проявляемый интерес большей частью связан с вселяющим надежду исследованием 1999 г. с участием 33 литовских пациентов с заболеваниями щитовидной железы (большинство из которых получали LT3 при лечении рака щитовидной железы), по результатам которого был сделан вывод о том, что комбинированная терапия «может улучшить настроение и нейропсихологическую функцию». Однако подобных результатов трудно было добиться повторно. «Впоследствии было проведено 12 исследований, предназначенных для систематического изучения комбинированной терапии с использованием различных соотношений тироксина и Т3. По большей части, ни одно из этих исследований не продемонстрировало какого-либо последовательного эффекта, и четыре мета-анализа соответствующих литературных источников привели к выводу, что устойчивой пользы такой терапии не существует», - утверждает Джеймс В. Хеннесси, доктор медицины, директор Отделения клинической эндокринологии Медицинского центра Beth Israel Deaconess.
«Конечно, некоторые пациенты скажут вам, что в тот день, когда они перешли от терапии левотироксином к комбинированной терапии, в их мозгу «загорелась лампочка», или что они «снова способны мыслить». По словам Антонио К. Бьянко, доктора медицинских наук, профессора медицины и вице-декана по клиническим вопросам в Медицинском центре Университета Раша в Чикаго, Иллинойс, нечто подобное и должно было произойти.
Однако, по словам Жаклин Йонклаас, доктора медицины, доктора философии, магистра в области общественного здравоохранения, профессора эндокринологии и метаболизма в Медицинском центре Университета Джорджтауна и сопредседателя целевой группы Американской тироидной ассоциации, эффективность комбинированной терапии остается открытым вопросом из-за недостатков предыдущих исследований и отсутствия хорошо спланированных рандомизированных исследований: «Приблизительно в 13 комбинированных терапевтических испытаниях, которые были проведены, большинство исследователей применяло T3 только один раз в день, некоторые из них применяли его два раза в день, и этого действительно не достаточно для поддержания хорошего устойчивого уровня T3».
Бьянко соглашается: «Когда мы проводим комбинированную терапию, мы на самом деле не нормализуем уровень Т3 в сыворотке крови. Мы создаем импульсы Т3. Таким образом, в течение нескольких часов вы имеете более высокий уровень T3. Затем через несколько часов уровень становится ниже, чем вам нужно. Если мы не разработаем систему доставки для обеспечения устойчивого уровня Т3, мы не будем в состоянии ответить, есть ли преимущества у комбинированной терапии по сравнению с монотерапией».
«Люди десятилетиями говорят о медленно высвобождающемся препарате T3 длительного действия», - говорит профессор Росс, - «Но, кажется, что это трудно сделать, потому что фармацевтические компании еще не разработали его». Правильная дозировка может потребовать приема LT3 несколько раз в день, и для большинства людей соблюдение режима приема может оказаться проблематичной.
Неспособность исследователей, разрабатывающих планы клинических испытаний для определения эффективной системы введения Т3, может на некоторое время приостановить работу клиницистов, рассматривающих эту терапию для гипотиреоза.
ОБОСНОВАНИЕ СООТНОШЕНИЯ
Профессор Росс предполагает, что стратегия логического лечения заключается в том, чтобы попытаться подражать нормальному физиологическому соотношению T4 и T3, которое составляет примерно 14 к 1: «В клинической литературе создалась путаница в отношении того, что большинство людей, которые пытались давать пациентам T4 и T3, применяли слишком большое количество T3. Существует одно исследование, проведенное Эскобар-Моралесом, которое фактически дало соответствующее соотношение T4 и T3. И хотя исследователи не смогли продемонстрировать какую-либо физиологическую пользу, пациенты все же предпочли комбинацию T4 и T3».
«Существует проблема с использованием сверхфизиологических уровней T3, поэтому я не предлагаю, чтобы кто-либо принимал экстракт. Но если вы предоставляете T4 и T3 в соответствующем соотношении, почему это должно считаться проблематичным?» - задается вопросом Дуглас С. Росс, доктор медицинских наук, профессор медицины Гарвардской медицинской школы; содиректор, Тиреоидологической коллегии Массачусетского госпиталя в Бостоне.
Но основополагающее лечение гипотиреоза на основании предпочтений пациентов может не привести к лучшим результатам. По словам профессора Росса, «Т3 также использовался психиатрами в качестве дополнительной терапии при лечении депрессии, поэтому некоторое улучшение самочувствия может быть последствием приема слишком большого количества гормона щитовидной железы». «Если вы дадите людям повышенное количество T4, они почувствуют себя лучше даже без Т3. Их психическое здоровье улучшится, однако их физическое здоровье немного ослабнет. Они будут жаловаться, что они не спят, но чувствуют себя лучше в целом, и они менее подавлены. Просто может быть, потому что больные, страдающие легкой формой гипертиреоза, чувствуют себя лучше».
Соотношение T4 к T3 является одной из причин, почему все рекомендации рекомендуют LT4 вместо экстрактов щитовидной железы. Экстракты из свиной щитовидной железы богаты T3 при соотношении T4 и T3, равном 4 к 1, что, согласно Рекомендациям, вызывает проблемы безопасности.
Составители Клинических рекомендаций также согласны с тем, что существуют некоторые обстоятельства, при которых следует избегать комбинированной терапии, например, беременность. «Плод, скорее всего, использует материнский Т4, а не на Т3, и поэтому существует опасение, что плоды женщин, принимающих экстракт или получающих комбинированную терапию, могут не получить соответствующего неврологического развития», - говорит профессор Росс.
По словам Жаклин Йонклаас, доктора медицины, доктора философии, магистра в области общественного здравоохранения, профессора эндокринологии и метаболизма в Медицинском центре Университета Джорджтауна, Вашингтон, Округ Колумбия, «Приблизительно в 13 комбинированных терапевтических испытаниях, которые были проведены, большинство исследователей применяло T3 только один раз в день, некоторые из них применяли его два раза в день, и этого действительно недостаточно для поддержания хорошего устойчивого уровня T3».
Другая группа пациентов, в отношении которой предосторожность оправдана — это пожилые люди. В Клинических рекомендациях Американской тироидной ассоциации отмечается, что «пожилые люди более восприимчивы к неблагоприятным последствиям избытка гормона щитовидной железы, особенно при наличии сердечных патологий, таких как фибрилляция предсердий или остеопоротические переломы», поэтому назначение T3 у таких людей может привести к непредсказуемым последствиям.
По словам доктора Хеннесси, пока нет данных, которые могли бы изменить мнение о том, что добавление T3 к T4 действительно приведет к положительным результатам. Однако он добавляет: «Я регулярно встречаю пациентов, которые говорят: «Я совершенно не способен функционировать нормально». Затем кто-то предлагает им T3, а на следующий день они уже бодры и занимаются повседневными делами, как будто у них никогда не было заболевания щитовидной железы. На мой взгляд, этот происходит слишком быстро, потому что это действительно действие гормона щитовидной железы. Но пациенты увлечены этой идеей. Я говорю им, что я не уверен в том, что это действие именно T3, который может обладать неблагоприятным эффектом на другие параметры здоровья».
Материал подготовлен профессором медицины Алмазом Шарманом.
