Раковые клетки используют биологические дроны, чтобы блокировать иммунитет - ученые

В одной из предыдущих публикаций  "Рак - это война клонов" писалось о новом поколении противораковых лекарств, блокирующих раковые молекулы, которые тормозят наши иммунные клетки, призванные бороться против рака. Дело в том, что одной из причин ранних неудач в иммунотерапии рака является то, что многие годы ученые не догадывались о способности раковых клеток становиться невидимыми для иммунной системы, тормозя ее и нарушая способность иммунных клеток выслеживать и уничтожать рак. Оказалось, что, атакуя раковые клетки, иммунная система человека использует два сигнала. Один можно сравнить с ключом зажигания автомашины, а второй - с тормозной педалью. Интересно, что раковые клетки способны вырабатывать вещества, которые тормозят активность иммунных клеток. Их называют PD-1. Именно преодолением таких подавляющих сигналов сегодня заняты умы многих онкологов и иммунологов. Благодаря их совместным усилиям в последние годы были разработаны и прошли успешные испытания новейшие иммунологические препараты против рака, такие как Keytruda и Opdivo, которые блокируют раковые молекулы, тормозящие иммунные клетки. Уже сегодня они позволяют успешно лечить некоторые формы рака легких и кожи.

Раковые клетки - это нечто большее, чем скопление клеток, рост которых нельзя контролировать. Для того, чтобы выжить, раковые клетки вступают в активную борьбу с иммунной системой, которая призвана защищать организм от рака. Способность "ускользнуть" от иммунной системы является одним из важнейших признаков рака. По данным исследователей из Университета Пенсильвании, чтобы помочь себе в этом поединке, раковые клетки выделяют своего рода биологические "дроны" - крошечные жировые капельки, называемые экзосомами, которые циркулируют в крови, перенося в себе так называемые протеины PD-L1. Их называют лигандами PD-1: более подробно об этом - ниже. Эти протеины истощают Т-клетки прежде, чем они успевают добраться до опухоли и вступить в борьбу. Экзосомы имеют диаметр в менее одной сотой эритроцита (красной кровяной клетки).

Исследование предполагает картину сдвига парадигм, демонстрирующую, каким образом раковые клетки применяют системный подход к подавлению иммунной системы. Кроме того, оно также указывает на новый способ предсказания того, какие именно онкологические пациенты могут ответить на терапию, направленную на блокирование PD-L1 и препятствующую подавлению борющейся с опухолью иммунной системы. Это позволит отслеживать эффективность таких методов лечения.

Иммунотерапия спасает многих пациентов с метастатической меланомой, однако около 70 процентов таких пациентов по каким-то причинам не реагируют на лечение. Методы иммунотерапии являются дорогостоящими и при этом отличаются токсическими реакциями и побочными эффектами. Поэтому было бы очень полезным заранее знать, какие пациенты будут восприимчивы к иммунотерапии, а какие нет. Идентификация биомаркера в кровотоке потенциально может помочь выявить соответствующих пациентов на раннем этапе, а позже обеспечить пациентам и их врачам способ контроля за прогрессом лечения.

Одним из наиболее успешных нововведений в терапии рака является использование препаратов - ингибиторов так называемых контрольных точек (check points) иммунного ответа, которые предназначены для блокирования попыток раковых клеток подавить иммунную систему, способствуя тем самым росту и распространению опухолей. Одной из основных целей этого класса лекарственных препаратов является PD-1 - белок на поверхности Т-клеток. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности молекулу-аналог –PD-L1, которая взаимодействует с белком PD-1 на Т-клетках, эффективно противодействуя ответу такой Т-клетки на клетки опухоли. Блокирование такого взаимодействия с использованием ингибиторов контрольных точек способно усиливать Т-клетки, позволяя им эффективно направить свой потенциал на борьбу с опухолью.

Хотя было известно, что раковые клетки выносят лиганд PD-L1 на свою поверхность, при проведении этого нового исследования ученые обнаружили, что экзосомы из клеток меланомы человека также выносят PD-L1 на свою поверхность. Экзосомальный PD-L1 способен напрямую связываться с Т-клетками, связывая и блокируя их функции. Распознавание экзосомального PD-L1, секретируемого опухолевыми клетками, обеспечивает значительное обновление механизма контрольных точек иммунного ответа и предлагает новое понимание уклонения опухолевых клеток от распознавания иммунной системой.

По существу, экзосомы, секретируемые клетками меланомы, подавляют иммунную систему. Ученые предлагают модель, в которой эти экзосомы действуют как своего рода "дроны", атакующие Т-клетки в системе кровообращения еще до того, как Т-клетки успевают приблизиться к опухоли. Поскольку одна опухолевая клетка способна секретировать множество копий экзосом, взаимодействие между экзосомами PD-L1 и Т-клетками обеспечивает системное и высокоэффективное средство для подавления противоопухолевого иммунитета во всем организме. Это может объяснить, почему у онкологических больных ослабевает иммунная система.

Поскольку экзосомы циркулируют в кровотоке, они представляют собой доступный способ контроля борьбы Т-клеток с раковыми клетками путем анализа крови. Такой подход является более щадящим по сравнению с традиционной инвазивной биопсией опухолей. После экстренной фазы лечения исследователи рассматривают такой анализ как способ контроля за тем, насколько хорошо лекарства контролируют раковые клетки.

Измеряя уровни PD-L1 до начала терапии, онкологи, возможно, будут в состоянии предсказать степень опухолевой нагрузки у пациента и связать это с результатом лечения. Кроме того, с помощью анализа крови можно измерять эффективность терапии, например, уровни экзосомального PD-L1. Это позволяет оценивать уровень активации T-клеток ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

По мнению ученых, в будущем мы будем относиться к онкологическим заболеваниям как к хроническим, таким как диабет. И так же как пациенты с диабетом используют глюкометры для измерения своего уровня сахара, возможно, что контроль PD-L1 и других биомаркеров на циркулирующих экзосомах может стать способом, при помощи которого врачи и онкологические больные смогут следить за успехом терапии. Это еще один шаг к так называемой прецизионной (точной), персонализированной медицине.

Материал подготовлен профессором медицины Алмазом Шарманом.